ELOTUZUMAB ( EMPLICITI, BRISTOL MYERS SQUIBB) EN MIELOMA MÚLTIPLE


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1 ELOTUZUMAB ( EMPLICITI, BRISTOL MYERS SQUIBB) EN MIELOMA MÚLTIPLE RESUMEN Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al SLAMF7 (miembro 7 de la Familia de Moléculas de Señalización de la Activación de Linfocitos), activando directamente las células citotóxicas naturales (Natural Killers), aunque también se dirige al SLAMF7 de las células de mieloma y facilita la interacción con las células asesinas naturales para mediar la muerte de las células de mieloma a través de citotoxicidad mediada por anticuerpos. Ha sido autorizado para el tratamiento en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo. Los datos clínicos indican que la adición de elotuzumab mejora la eficacia de la combinación de lenalidomida y dexametasona sobre la supervivencia libre de progresión (19,4 vs 14,9 meses) y la tasa de respuestas globales (79 vs 66%). Desde el punto de vista de la seguridad, el elotuzumab incrementa la incidencia de efectos adversos graves de la combinación lenalidomida-dexametasona; 65 vs 57%), siendo los eventos adversos más comunes linfopenia, neumonía, fatiga, diarrea, trombosis venosa profunda, fiebre y herpes zóster. Aunque elotuzumab más lenalidomida y dexametasona es un régimen prometedor para los pacientes con mieloma múltiple, es solo uno de los varios regímenes recomendados para cuadros recidivantes o refractarios, en los que los factores clave en la selección de pacientes deben considerar los efectos adversos, los tratamientos previos recibidos y las consideraciones de coste del tratamiento. En definitiva, una adición de cierto interés que amplía el número de opciones a considerar y, con ello, las posibilidades de ajustar de forma más personalizada el tratamiento al perfil específico de cada pacientes. ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS El mieloma múltiple o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de linfocitos B, que presenta algunas características similares a la leucemia. Supone aproximadamente el 1% de los casos de cáncer y, específicamente, el 10% de los hematológicos; sin embargo, dado su actual carácter de incurable, supone el 2% de la mortalidad por cáncer y el 20% de la de los cánceres hematológicos. La incidencia en la Unión Europea es de 4,5-6,0 casos por cada habitantes/año y la mortalidad es de 4,1/ /año; la supervivencia a los cinco años está en torno al 47%. La mediana de edad de diagnóstico se sitúa en torno a los 65 años y solo un 2% de los casos diagnosticados corresponden a pacientes menores de 40 años. Es algo más común en varones que en mujeres (1,4:1). En general, los países del sur de Europa España entre ellos tienen tasas de incidencia y mortalidad más bajas que los del norte; sin embargo, tanto en unos como en otros la mortalidad por esta patología está creciendo. En España se registran entre y casos al año (40 nuevos casos por cada millón de habitantes), cifras que alcanzan globalmente en la Unión Europea cerca de casos. Su incidencia en España es de 1,5-2,5 por cada en menores de 65 años, pero sube a a partir de esa edad. El mieloma múltiple forma parte de las denominadas gammapatías monoclonales, un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una producción anormal de inmunoglobulinas y la aparición de tumores de células plasmáticas. Las células plasmáticas malignas características del mieloma múltiple células mielomatosas se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo, provocando una alteración de la función de la médula ósea normal, daños óseos y alteración de la función inmune. Las células mielomatosas pueden también formar tumores localizados, los plasmocitomas, que pueden tener una localización tanto ósea como extraósea; justamente es cuando coexiten varios plasmocitomas, con diversas localizaciones, es cuando se emplea apropiadamente el término mieloma múltiple.

2 La característica típica de la célula mielomatosa es la producción y liberación al torrente circulatorio de una inmunoglobulina monoclonal, denominada proteína M, pero también conocida como proteína mielomatosa, para-proteína o proteína en pico (esto último es debido a la determinación mediante electroforesis). Se trata de una inmunoglobulina producida como consecuencia de la aparición de una o más mutaciones en los genes responsables de la producción de inmunoglobulinas en la célula mielomatosa. La proteína M tiene una secuencia de aminoácidos y una estructura anormales en relación a las inmunoglobulinas fisiológicas, lo que provocan la adherencia entre las moléculas y con las estructuras celulares y tisulares tejidos: células sanguíneas, pared de los vasos sanguíneos u otros componentes de la sangre. Todo ello provoca la disminución del flujo sanguíneo, causando un síndrome de hiperviscosidad. En un 30 % de los casos se produce una mayor cantidad de cadenas livianas que las requeridas para combinar con las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, dando lugar a la proteína de Bence-Jones. Esta tiene un peso molecular de 22 kda (kilodaltons) y es lo suficientemente pequeña como para ser excretada con la orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias. Estas proteínas también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos (como la inmunoglobulina completa), dando lugar a amiloidosis (depósitos proteicos en cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardíaco) o a la enfermedad de depósito de cadenas livianas (las cadenas livianas se depositan al azar, pero especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón). Las proteínas monoclonales anormales también tienen pueden provocar un amplio abanico de perturbaciones fisiológicas, al unirse a los factores de la coagulación (dando lugar a trastornos diversos de coagulabilidad) y a otras sustancias circulantes, con diversas consecuencias hormonales y metabólicas. La Beta 2 microglobulina (β2m) es una pequeña proteína cuyos niveles se encuentran elevados en pacientes con mieloma en actividad, aunque un 10% de los pacientes con mieloma no la producen. Precisamente, el estadiaje internacional del mieloma múltiple se basa en las concentraciones en suero de albúmina y de microglobulina β2: el estadio I se caracteriza por niveles de β2m inferiores a 3,5 mg/l y de albúmina mayores de 3,5 g/l; el II por β2m < 3,5 mg/l y de albúmina < 3,5 g/l, o bien β2m de 3,5 a 5,5 mg/l; finalmente, el estadio III se caracteriza por β2m > 5,5 mg/l. Estos estadios se asocian con valores medianos de supervivencia progresivamente inferiores: I (62 meses), II (44) y III (29). La etiología del mieloma múltiple es poco conocida. No obstante, se ha asociado el mieloma múltiple con la exposición a radiaciones ionizantes. Igualmente, el riesgo parece ser mayor si existen exposiciones ocupacionales relacionadas con la agricultura, refinerías, industrias del corcho, del metal, del plástico o de la madera, o si se ha trabajado como conductor de camiones. Algunos estudios apuntan también hacia la asociación con algunas substancias químicas como asbesto, benceno, pesticidas o pinturas y disolventes. Se ha sugerido la posible relación con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide. El crecimiento descontrolado de las células mielomatosas tiene como una importante consecuencia la destrucción del esqueleto, la insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e hiperviscosidad sanguíneas, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e insuficiencia renal. Sin embargo la enfermedad puede permanecer asintomática durante muchos años. En la fase sintomática, el dolor óseo es el cuadro de presentación más común. Las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos parecen ser las responsables de la destrucción ósea. Los factores endocrinos locales que regulan la formación y remodelación ósea son una auténtica miríada y consisten mayoritariamente en citocinas y factores de crecimiento producidos por células del sistema inmunitario y del hematopoyético. El mecanismo que produce la activación de osteoclastos es complejo, pero se ha observado que participan diversas citocinas locales, tales como interleucinas (IL-1b, IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), quimiocinas como las MIP-1 e las integrinas implicadas en el proceso de adhesión celular. Entre las citocinas implicadas en el mieloma múltiple, quizá la mejor caracterizada sea la IL-6, producida fundamentalmente por las células madre de la médula ósea y los macrófagos. La IL-6 parece ser un importante mediador para el crecimiento, supervivencia y migración celular del mieloma, e incluso de la resistencia a la quimioterapia. Actúa como un estímulo paracrino de las células plasmáticas; por otro lado, la adhesión de las células plasmáticas al estroma de la médula ósea incrementa la secreción por éste de IL-6, lo que forma un auténtico sistema de retroalimentación un círculo vicioso que potencia la tumorigénesis plasmática; en definitiva, la IL-6 parece tener un papel fundamental en la patología del mieloma múltiple, potenciando la

3 supervivencia de las células plasmáticas e inhibiendo su apoptosis. El efecto acumulativo de este complejo ambiente bioquímico da lugar a un desequilibrio de las fuerzas anti- y proapoptóticas dentro de las células de mieloma, favoreciendo la expansión clonal desregulada y la proliferación tumoral. Actualmente, se considera que los factores efectores finales que regulan la remodelación ósea forman parte de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y de la de su receptor. Entre ellos puede citarse el RANKL (Ligando del Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B), cuya producción es máxima en las células indiferenciadas del estroma osteoclástico y se reduce a medida que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación, supervivencia y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea. El tejido nervioso es afectado con frecuencia en los pacientes con mieloma, tanto por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas frente a la mielina, o por el depósito de fibrillas proteicas (amiloide). Estos efectos resultan en neuropatías periféricas. Por la susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes, en especial por varicela zoster y parálisis de Bell. Tanto en el hueso como en los tejidos blandos puede producirse una compresión o desplazamiento de los nervios procedentes de la médula espinal o del tallo cerebral. La predisposición a las infecciones es quizá el rasgo más característico de los pacientes con mieloma junto con la enfermedad ósea, debido a la inhibición de las funciones inmunes normales: producción deficitaria de anticuerpos normales, daño de la función de los linfocitos T y activación anómala de la función monocito/macrófago. Los pacientes con mieloma son particularmente susceptibles a las infecciones virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas como el neumococo. Aunque el mieloma múltiple se considera actualmente como incurable, la tasa de supervivencia relativa a 5 años ha aumentado del 30% desde la década de los 80 del pasado siglo a prácticamente el 50% en la primera década del siglo XXI, posiblemente debido a los avances recientes en el tratamiento convencional y la disponibilidad de nuevas terapias. El tratamiento tradicional se basa en la supresión de las células mielomatosas mediante quimio y/o radioterapia, asociado eventualmente a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas. El fármaco antineoplásico más comúnmente utilizado es el melfalán, que continúa siendo el mejor agente único para el tratamiento del mieloma múltiple. La mayoría de los pacientes responden, particularmente cuando se lo utiliza combinado con prednisona. La asociación melfalán/prednisona (protocolo MP) es utilizada frecuentemente, dando lugar a respuestas objetivas en el 60% de los pacientes, manifestada por un 50% mejora en los niveles de proteína M, en los recuentos sanguíneos y en otros resultados bioquímicos, además de la mejoría de varios síntomas de la enfermedad, como el dolor óseo y la fatiga. La ciclofosfamida puede reemplazar el melfalán con una actividad antimielomatosa similar a la de éste. Asimismo, en pacientes con mieloma múltiple, los resultados alcanzados con bendamustina son, como mínimo, equiparables a los obtenidos con melfalán; incluso, la tasa de respuestas completas es sustancialmente mayor con bendamustina y el porcentaje de pacientes supervivientes a los cinco años también, aunque en ambos casos moderado (29% vs. 19%). Aunque se han desarrollado combinaciones quimioterápicas más complejas con respuestas similares, o incluso ligeramente mejores, no está claro que sean de primera elección. De hecho, el protocolo MP sigue considerándose como el estándar terapéutico de inicio, dejando las combinaciones más complejas como una segunda línea para aquellos pacientes que no alcanzan una respuesta satisfactoria. Diferentes líneas de investigación han facilitado la incorporación de otros agentes antineoplásicos, de carácter más selectivo, como es el caso del bortezomib, un inhibidor del proteasoma 26S, el cual resulta ser una herramienta celular fundamental en el control del ciclo vital celular y de la apoptosis, particularmente en el ámbito tumoral. El bortezomib fue autorizado en 2004 para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. Los datos clínicos disponibles indican unas tasas de respuesta del orden del 35% para respuestas completas y parciales, con tiempos de progresión de la enfermedad de 9 a 13 meses para estos pacientes respondedores, bastante superiores a los descritos en la bibliografía para los

4 pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante (alrededor de tres meses). El carfilzomib supone una evolución en el ámbito de los inhibidores del proteasoma. Su efecto irreversible y su mayor selectividad sobe la función enzimática de tipo quimotripsina del proteasoma en relación a su antecesor, el bortezomib, se traduce en un efecto antitumoral más potente y eficaz (con mayor supervivencia libre de progresión y reducción de la tasa de progresión tumoral) que el de éste, pero también algo más tóxico. Algunos estudios premiliminares mostraron que la talidomida es capaz de producir una significativa respuesta en pacientes con mieloma, con tasas de respuesta del orden del 25% en pacientes con mieloma recidivante/refractario, en su mayoría, después de un doble trasplante. El problema que plantea este tratamiento es el de la toxicidad. De hecho, la talidomida comenzó a ser investigada tan solo cuatro años después de su retirada por su desgraciada implicación en numerosos y graves casos de dismorfogénesis fetal, calculándose que entre 1956 y 1962 más de niños nacieron con importantes deformidades, fundamentalmente focomelia. Sin embargo, sus interesantes propiedades inmunomoduladoras atrajeron el interés de los científicos y algunos años después se había comprobado su potencial utilidad en múltiples patologías de tipo dermatológico, infeccioso y autoinmune. Asimismo, se comprobó su potencial antiangiogénico, siendo ensayada en diversos modelos de cáncer. A pesar de haber sido autorizada como medicamento huérfano, incluso para el mieloma múltiple en 2006 su toxicidad siempre ha sido un factor limitante de todo su potencial farmacológico. De ahí, la necesidad de fármacos que mantuvieran sus propiedades o incluso las ampliaran, pero limitando su notable perfil toxicológico. Por ello, se desarrollaron derivados como la lenalidomida, que no solo mantenían las propiedades de la talidomida sobre diversos biomarcadores implicados en diversas patologías, sino que incluso las ampliaban, mejorando los resultados clínicos en mieloma múltiple, con un perfil toxicológico algo más benigno. La pomalidomida es un análogo de talidomida y lenalidomida (de hecho, se trata del oxoderivado de la lenalidomida), utilizado en pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento. Presenta una actividad antimielomatosa mayor que sus antecesores, con un perfil toxicológico similar o incluso algo más favorable. Un aspecto confuso del tratamiento del mieloma ha sido el descubrimiento de que una disminución de los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y/o en la orina no se traslada necesariamente a una remisión o a un aumento de la supervivencia. Dado que ningún tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características de aquellas residuales tras la quimioterapia inicial son de particular importancia. En este sentido, unas pocas células agresivas residuales pueden causar más problemas que una gran cantidad de células inactivas. El trasfondo genético del mieloma múltiple es complejo, lo que da como resultado una biología heterogénea que se traduce clínicamente como una dificultad para desarrollar terapias dirigidas a las vías de señalización. Sin embargo, la expresión de varias moléculas de superficie en las células mielomatosas hace que sean potencialmente buenos objetivos para la inmunoquimioterapia Una de las vías que ha despertado mayor interés en el campo de la terapéutica del mieloma múltiple es la de la molécula CD38, una glicoproteína de transmembrana que es intensamente expresada por las células del mieloma múltiple y, en menor medida, por diversos tipos de células linfoides y mieloides, e incluso en tejido no hematopoyéticos. La CD38 parece ejercer múltiples funciones, incluyendo actividad enzimática, regulación de la adhesión celular mediada por receptores y transducción de señales bioquímicas. La actividad enzimática implica la conversión de factores coenzimáticos, como NAD y NADP en diversos sustratos requeridos para la regulación de la señalización intracelular del calcio. Por su parte, la CD38 interviene en la adhesión al endotelio vascular, donde se acopla a la CD31 su ligando natural presente en la superficie de las células endoteliales y juega un papel relevante en la migración de los linfocitos; asimismo, la interacción CD38/CD31 parece ser determinante en la señalización transmembrana, caracterizada por la movilización del calcio y la secreción de diversas citocinas. En concreto, la unión de la CD38 da lugar a la activación de linfocitos T que induce la secreción de interleucina 6 (IL-6) y 10 (IL-10), factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e interferón gamma (IFN-γ). El daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente

5 a la molécula CD38, activando diversos mecanismos citotóxicos e inmunes que acaban con la lisis o la apoptosis dichas células. Las células citotóxicas o asesinas naturales (Natural Killers; NK) son linfocitos que desempeñan un papel vital en la respuesta inmune innata contra el cáncer y las infecciones. Las células NK reconocen y destruyen las células diana a través de la citotoxicidad natural y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Las células NK también regulan otras células inmunes a través de la secreción de citocinas, como el interferón-γ (IFN-γ) y el factor de necrosis tumoral- α (TNF-α). La función de las células NK está regulada a través de un delicado equilibrio de señales recibidas de receptores activadores e inhibidores. El SLAMF7 es un miembro de la Familia de Moléculas de Activación de la Señalización de Linfocitos (Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family, SLAMF7; también conocido como CS1, CRACC o CD319), que se expresa en células NK, linfocitos T CD8+, linfocitos B y células dendríticas maduras. CS1 es un receptor homofílico, y la interacción CS1-CS1 conduce a la activación de la citotoxicidad natural de las células NK. CS1 está sobreexpresado en líneas celulares de mieloma múltiple, pero no se encuentra en tejido sano, tejidos tumorales primarios o líneas celulares de otros cánceres, hematológicos o no. Además, parece haber una correlación entre CS1 soluble en el suero del paciente y el estadio de la enfermedad. Esto indica que CS1 soluble puede ser un biomarcador útil para la progresión de la enfermedad. Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al SLAMF7 (CS1), activando directamente las células citotóxicas naturales (Natural Killers), aunque también se dirige al SLAMF7 de las células de mieloma y facilita la interacción con las células asesinas naturales para mediar la muerte de las células de mieloma a través de citotoxicidad mediada por anticuerpos. El empleo de altas dosis de quimioterapia (AD) asociado con el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TASPE) ha demostrado mejorar tanto las tasas de respuesta como las expectativas de vida en los pacientes con mieloma. Se han alcanzado tasas de remisión completa que oscilan entre un 25% y un 75%. No obstante, el 90% de los pacientes recaen, con tiempos medios de recaída de 18 a 24 meses. La expectativa global de vida en estos pacientes es de aproximadamente 4 a 5 años. La radioterapia es una importante de tratamiento del mieloma. Para los pacientes con importante destrucción ósea, intenso dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal, la radioterapia local puede ser muy efectiva. La mayor desventaja es que daña en forma permanente las células progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada. Las recaídas que ocurren tras 1-3 años de haberse producido una primera remisión, son un problema frecuente en el mieloma. Aunque el interferón alfa o la prednisona en el tratamiento de mantenimiento pueden ser útiles para prolongar el período de remisión inicial, la recaída que sobreviene inevitablemente, requiere una reinducción con quimioterapia. Si ocurre una recaída después de una remisión de por lo menos 6 meses a un año, la primera estrategia es reutilizar la terapéutica que ha producido la remisión la primera vez. Aproximadamente el 50% de los pacientes alcanzarán la remisión. Esto ocurre especialmente en los pacientes en remisión de más de un año, tras la inducción inicial. Si la remisión ha durado menos de 6 meses, se deben utilizar algunas terapias alternativas. Éste también es el caso para la recaída que ha ocurrido después de la segunda o tercera vez que se utilizó el esquema inicial. ACCIÓN Y MECANISMO Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al SLAMF7 (miembro 7 de la Familia de Moléculas de Señalización de la Activación de Linfocitos), activando directamente las células citotóxicas naturales (Natural Killers), aunque también se dirige al SLAMF7 de las células de mieloma y facilita la interacción con las células asesinas naturales para mediar la muerte de las células de mieloma a través de citotoxicidad mediada por anticuerpos. Ha sido autorizado para el tratamiento en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo Las células citotóxicas o asesinas naturales (Natural Killers; NK) son linfocitos que desempeñan un papel vital en la respuesta inmune innata contra el cáncer y las infecciones. Las células NK reconocen y destruyen las

6 células diana a través de la citotoxicidad natural y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Las células NK también regulan otras células inmunes a través de la secreción de citocinas, como el interferón-γ (IFN-γ) y el factor de necrosis tumoral- α (TNF-α). La función de las células NK está regulada a través de un delicado equilibrio de señales recibidas de receptores activadores e inhibidores. SLAMF7 (también conocida como CS1) es una glucoproteína, miembro de la Familia de Moléculas de Activación de la Señalización de Linfocitos (Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family) y se expresa en células NK, linfocitos T CD8+, linfocitos B y células dendríticas maduras. Se trata de un receptor homofílico, y la interacción CS1-CS1 conduce a la activación de la citotoxicidad natural de las células NK. CS1 está sobreexpresado en líneas celulares de mieloma múltiple, pero no se encuentra en tejido sano, tejidos tumorales primarios o líneas celulares de otros cánceres, hematológicos o no. Además, parece haber una correlación entre CS1 soluble en el suero del paciente y el estadio de la enfermedad. ASPECTOS MOLECULARES Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 específicamente dirigido a la SLAMF7. Consiste en las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) del anticuerpo murino MuLuc63, fusionado a sendas regiones pesadas y ligeras de una inmunoglobulina humana de tipo IgG1. La molécula completa de elotuzumab está formada por dos cadenas ligeras idénticas entre sí y otras dos pesadas, también mutuamente idénticas. Hay un total de 8 puentes disulfuro (-S-S-), seis intracatenarios (4 en las cadenas pesadas y 2 en las ligeras) y dos intercatenarios entre las dos cadenas ligeras. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas del elotuzumab han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo clínico de fase 3 (confirmatorio de eficacia y seguridad), abierto, y aleatorizado (Lonial, 2015), en el que se comparó la eficacia de elotuzumab en combinación con lenalidomida y bajas dosis de dexametasona frente a lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, con un cuadro progresivo tras 1 a 3 líneas de tratamiento previas (48% una línea y 52% dos o más). El 70% de los pacientes había recibido bortezomib con anterioridad y el 48% talidomida. Un 41% de los pacientes tenían anomalías citogenéticas de alto riesgo. Un total de 646 pacientes fueron aleatorizados a ambas ramas de tratamiento (321 al grupo de elotuzumab y 326 al grupo de control). Se administraron ciclos de 28 días de duración hasta progresión de la enfermedad, siendo la dosis de elotuzumab de 10 mg/kg iv los días 1, 8, 15 y 22 durante los ciclos 1 y 2; seguido de los días 1 y 15 a partir del ciclo 3; lenalidomida 25 mg/24 h oral los días 1 a 21 y dexametasona 40 mg/semana oral; en los pacientes tratados con elotuzumab, la dosis de dexametasona en las semanas con elotuzumab fue de 8 mg iv + 28 mg oral. Las variables clínicas principales del estudio fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuestas globales (ORR). Como variables secundarias, se incluyó la supervivencia global (SG), y las tasas de SG tras 1, 2 y 3 años de tratamiento. Los resultados de SLP provienen de un análisis intermedio preespecificado, en el cual se alcanzó la significación estadística prevista en el plan de análisis estadístico. Después de una mediana de seguimiento de 24,5 meses, la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a 1 año en el grupo de elotuzumab fue del 68%, en comparación con el 57% en el grupo control; a los 2 años, las respectivas tasas fueron 41% y 27%, en tanto que a los tres años fueron del 26% y 18%. La mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de elotuzumab fue de 19,4 meses, frente a 14,9 meses en el grupo de control (cociente de riesgo de progresión o muerte en el grupo de elotuzumab, 0,70; IC95% 0,57 a 0,85; p <0,001). La tasa de respuesta global en el grupo de elotuzumab fue del 79% (IC95% 74 a 83), frente al 66% en el grupo de control (IC95% 0,60 a 0,71; p<0,001), mientras que las tasas de supervivencia global a 1, 2 y 3 años fueron del 91 vs 83%, 73 vs 69% y 60 vs 53%, respectivamente.

7 La incidencia de efectos adversos graves fue del 65% en el grupo de elotuzumab y del 57% en el grupo control. Con elotuzumab, el 34% de los pacientes tuvieron neutropenia grado 3/4, en comparación con el 44% para el grupo control. La tasa de discontinuación del tratamiento fue de 65% y 79% respectivamente, siendo la causa más frecuente la progresión de la enfermedad en ambos grupos. Las correspondientes tasas de los eventos adversos de grado 3 o 4 más comunes, expresada por 100 pacientes-año, fueron de 12,7 vs 7,4 para linfopenia; 10,5 vs 8,1 para neumonía; 6,4 vs 6,2 para fatiga; 3,7 vs 3,1 para diarrea; 3,5 vs 1,7 para trombosis venosa profunda; 1,6 vs 2,4 para fiebre; 1,0 vs 0,7 para herpes zóster, aunque aparte de éste no se detectó ningún otro aumento relevante en la incidencia de otro tipo de infecciones oportunistas. Se notificaron reacciones a la infusión en el 10% pacientes con elotuzumab, aunque en el 90% de los casos fueron leves, y mayoritariamente (70% de los casos) solo con la primera dosis de elotuzumab; en todos los casos las reacciones a la infusión fueron resueltas y no impidieron continuar con el tratamiento (salvo un 1%). ASPECTOS INNOVADORES Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al SLAMF7 (miembro 7 de la Familia de Moléculas de Señalización de la Activación de Linfocitos), activando directamente las células citotóxicas naturales (Natural Killers), aunque también se dirige al SLAMF7 de las células de mieloma y facilita la interacción con las células asesinas naturales para mediar la muerte de las células de mieloma a través de citotoxicidad mediada por anticuerpos. Ha sido autorizado para el tratamiento en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo Los datos clínicos, procedentes de un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado, pero abierto, indican que la adición de elotuzumab mejora la eficacia de la combinación de lenalidomida y dexametasona sobre la supervivencia libre de progresión (19,4 vs 14,9 meses) y la tasa de respuestas globales (79 vs 66%). La mejora sobre la en la supervivencia libre de progresión es uniforme en todos los subgrupos de pacientes considerados (edad, número y tipo de tratamientos previos, trasplante, insuficiencia renal, etc.) y, lo que puede tener una mayor relevancia, los pacientes con mal pronóstico (citogenética de alto riesgo), uno de los objetivos fundamentales en el desarrollo de nuevos tratamientos del melanoma maligno. Por el momento, el mieloma múltiple es incurable dadas las limitaciones de los tratamientos actualmente disponibles, limitadas a opciones citotóxicas (básicamente inhibidores de proteasoma como bortezomib y, más recientemente, carfilzomib) e inmunomoduladores que actúan a través de diversos mecanismos. En el caso concreto del elotuzumab, su mecanismo difiere de los utilizados actualmente y, además, presenta la peculiaridad de actuar dualmente, aunque con el mismo mecanismo bioquímico, células NK y células plasmáticas. Desde el punto de vista de la seguridad, el elotuzumab incrementa la incidencia de efectos adversos graves de la combinación lenalidomida-dexametasona; 65 vs 57%), siendo los eventos adversos más comunes linfopenia, neumonía, fatiga, diarrea, trombosis venosa profunda, fiebre y herpes zóster. Además, se notificaron reacciones a la infusión en el 10% de los pacientes con elotuzumab, aunque mayoritariamente leves y solo durante la primera dosis; prácticamente, en todos los casos las reacciones a la infusión fueron resueltas y no impidieron continuar con el tratamiento. Tal como indica el Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT; AEMPS, 2017), el comparador más adecuado al elotuzumab sería el carfilzomib, igualmente en combinación con lenalidomida y dexametasona, cuyos principales resultados derivan del estudio ASPIRE (Stewart, 2015), un estudios con características clínicas de los pacientes razonablemente similares. En este sentido, como puntualiza el IPT, los resultados expresados en términos de supervivencia libre de progresión no sugieren diferencias sustanciales en el beneficio entre uno y otro tratamiento; en el caso del carfilzomib, un 55% de los pacientes estaba libre de progresión a los 24 meses, mientras que para elotuzumab este porcentaje es del 41%, manteniendo prácticamente la misma relación a los 36 meses (36,7% vs 26%). Por otro lado, las tasas de respuesta objetiva (ORR) fueron del 79% con elotuzumab y

8 87% con carfilzomib. En definitiva, el IPT concluye que la elección entre las distintas opciones dependería, posiblemente del tipo de tratamiento que ha recibido el paciente en las líneas precedentes y su sensibilidad y toxicidad al mismo. La combinación de elotuzumab + lenalidomida y dexametasona podría ser apropiada para aquellos pacientes que ya hayan sido expuestos a un tratamiento previo y en los que se pretenda utilizar un fármaco con un mecanismo de acción diferente a los ya administrados. En esta misma línea, otros autores (Comeau, 2018) consideran que aunque elotuzumab más lenalidomida y dexametasona es un régimen prometedor para los pacientes con mieloma múltiple, es solo uno de los varios regímenes recomendados para cuadros recidivantes o refractarios, en los que los factores clave en la selección de pacientes deben considerar los efectos adversos, los tratamientos previos recibidos y las consideraciones de coste del tratamiento. En definitiva, una adición de cierto interés que amplía el número de opciones a considerar y, con ello, las posibilidades de ajustar de forma más personalizada el tratamiento al perfil específico de cada pacientes. VALORACIÓN ELOTUZUMAB EMPLICITI (Bristol Myers Squibb) Grupo Terapéutico (ATC): L01XC. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES. Antineoplásicos: anticuerpos monoclonales Indicaciones autorizadas: Tratamiento en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo. INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS EN ESPAÑA BIBLIOGRAFÍA Fármaco Medicamento Laboratorio Año Elotuzumab Empliciti Bristol Myers Squibb 2018 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Informe de Posicionamiento Terapéutico de elotuzumab (Empliciti ) en mieloma múltiple. IPT, 28/2017. V1 (31 de julio de 2017). Comeau JM, Kelly K, Jean GW. The role of elotuzumab in the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Am J Health Syst Pharm. 2018; 75(2): doi: /ajhp Cuéllar Rodríguez S. Daratumumab (Darzalex ) en mieloma múltiple. Panorama Actual Med 2017; 41(400): European Medicines Agency (EMA). Empliciti. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/259937/2016; EMEA/H/C/ Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, White D, Grosicki S, Spicka I, et al; ELOQUENT-2 Investigators. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015; 373(7): doi: /NEJMoa Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Masszi T, Špička I, Oriol A, et al; ASPIRE Investigators. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015; 372(2): doi: /NEJMoa

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